Ve volbách do horní parlamentní komory proti němu v obvodu Jihlava stojí pět konkurentů. Za hnutí ANO je jeho soupeřkou Jana Nagyová, dříve Mayerová, která je s předsedou ANO Andrejem Babišem obžalovaná v případu dotace na stavbu Čapího hnízda. Babiš Nagyovou v kampani osobně podpořil.

"Počkám, až jak dopadnou volby do Senátu, nejen tady na Jihlavsku, ale v celé České republice. Potom se uvidí, zda má smysl se o tom (obhajobě funkce předsedy Senátu) vůbec bavit, jednak pro to, zda budu, nebo nebudu ještě senátorem, a potom jak bude vlastně vypadat složení Senátu," řekl Vystrčil.

Podle Vystrčila by měli lidé volit podle toho, jací jsou kandidáti lidé, jaký mají charakter, co dokázali, co odpracovali, zda plní své slovo. Pro kandidáty by zase měla být podstatná snaha prosadit svoje myšlenky, uvedl. Obhajovat místo senátora je podle něho těžší než kandidovat poprvé. "Ale má to i svoje výhody, protože trochu víte, co vás čeká. Byť já se přiznám, že tyto volby mě překvapily. Ta agresivita zejména ze strany jednoho hnutí byla bezpříkladná," řekl Vystrčil.

Dvaašedesátiletý Vystrčil stojí v čele horní komory Parlamentu od 19. února 2020, kdy nahradil zesnulého Jaroslava Kuberu (ODS). Předsedou byl znovu zvolen 11. listopadu 2020. Tehdy byl jediným kandidátem a získal 73 ze 77 odevzdaných hlasů. Kromě Senátu kandiduje nyní znovu i do zastupitelstva Telče.